Claude 如何加快蛋白質設計與分析化學研究

摘要：在這篇文章中，我們分享兩項研究結果，展示 Claude 如何協助生命科學研究人員加快研究步伐。第一項研究中，我們測試 Claude 從零開始設計蛋白質結合分子的能力。這是藥物設計流程早期階段的一項代表性關鍵任務，而過去專家針對每個目標通常需要數星期或數月才能完成。Claude（Mythos Preview 和 Opus 4.8）針對15個目標設計蛋白質結合分子，並在其中14個目標上取得成功。視乎設定而定，個別設計中有22%至35%成功結合，相較之下，目前蛋白質設計計劃的典型成功率為10-15%。部分最出色設計的結合親和力，較以往發表的最佳結果高出數倍。第二個例子中，我們評估 Claude 能否加快化學分析。Claude Opus 5 是一款已向一般用戶開放的模型，我們向它提供 NMR 和 LC-MS 數據（這些數據讓化學家評估所處理化合物的身份及純度）。只提供委託實驗室的原始檔案和一段兩句的提示詞，Claude 分別在23和19分鐘內交出完整結果；在氫原子數量及純度方面，結果與實驗室自行分析相符（96.4% 對 96.33%）。這些例子展示 Claude 如何減少目前推進複雜科學任務所需的時間及計算方面的專業知識。

過去幾個月，AI 帶動的發現步伐加快了。大部分發現都出現在驗證相對迅速的領域。例如在數學方面，Agent 開始逐步攻克未解問題：數十年來未解的Erdős 問題正以每月數個的速度被解決，而我們最近亦分享了 Claude 如何改進黎曼 ζ 函數一項長期沿用的下界。

AI 模型亦開始加快實驗領域的進展，例如生命科學；在這些領域，驗證結果的過程較複雜，成本亦較高。在這篇文章中，我們分享兩項有關 Claude 科學能力的實驗結果。首先，我們介紹 Claude 在一項蛋白質設計計劃中的表現，顯示 Claude 能針對不同目標設計蛋白質結合分子，表現媲美甚至超越頂尖人類專家。其次，我們分享 Claude Opus 5 在分析化學任務中的表現，展示一般用戶可使用的模型如何協助處理研究中例行而耗時的工作。

下文所述的蛋白質設計和分析化學任務，代表藥物開發早期階段的部分工作。加快這些階段，是我們全流程加快藥物開發這項更大規模工作的一部分；其中許多方面，與其説取決於核心科學能力的提升，不如説更受政策及營運瓶頸影響。

我們今天分享的結果，是結合 Mythos 和 Opus 模型取得的。雖然目前生命科學研究任務在我們能力最強的模型中仍受限制，但為科學家推出使用計劃是我們最優先處理的事項之一，我們預計很快會分享更多資訊。在此期間，Opus 5 仍是我們能力最強、已向一般用戶開放的模型。

Claude 設計蛋白質

當我們公佈 Claude Mythos 5時，曾分享我們正試用這個模型，加快藥物設計流程的部分環節。作為這項持續工作的一部分，我們一直在研究 Claude 為多種蛋白質目標設計迷你結合蛋白的能力。迷你結合蛋白是一種小型蛋白質，旨在緊密結合目標蛋白質。許多現代藥物都是透過結合發揮作用：它們附着在目標上，抑制或活化目標，或向其輸送某種物質。過往，蛋白質工程師為每個目標設計新的結合蛋白（稱為從頭設計），都要花數月進行運算、優化和篩選。

近年來，能夠設計蛋白質並評估哪些蛋白質最有可能結合目標的機器學習模型，大幅加快了蛋白質設計流程。但這些模型通常仍需要計算專家花上數天（往往數星期）進行繁複協調。通用推理模型如 Claude，雖然能協助專家和非專家更有效率地以計算方式設計蛋白質，但在濕實驗室驗證這些數據（即由科學家實際測試化學物質、藥物及其他生物物質）仍需數星期。

我們現已收到首項相關實驗的濕實驗室數據。這是一項多組蛋白質設計計劃，使用 Claude Opus 4.8 和 Mythos Preview，針對15個目標進行設計。我們的外部評估機構Adaptyv Bio和Twist Bioscience各自在實驗室製作並測試 Claude 的設計。結果顯示，在我們設計的15個目標中，Claude 成功為其中14個設計出結合蛋白。當中包括針對至少六個目標的高親和力結合蛋白¹，以及針對至少四個目標、親和力達到或超越已報告最佳水平的結合蛋白。親和力用來衡量蛋白質與目標結合的緊密程度；一般而言，要達到治療效果，需要使用高親和力結合蛋白，因為這樣可降低藥物的有效劑量，減少副作用風險及製造成本。

在一次48小時的工作時段內同時針對所有目標進行設計時，Mythos Preview 和 Opus 4.8 的整體命中率——即所有設計中實際屬於結合蛋白的比例——分別為26.7%和22.6%。現今蛋白質設計計劃的典型命中率為10%至15%。²

在評估 Claude 針對多個目標進行設計的能力後，我們希望瞭解，讓它每次專注於單一目標，會否提升其表現；尤其是這更符合蛋白質工程師通常採用的方法。結果顯示，使用多個24小時工作時段，分別針對每個目標進行設計時，Mythos Preview 的整體命中率達35.1%。

除了在初始提示詞中向 Claude 提供的資訊（連結）外，這項計劃幾乎沒有人工參與³。我們預期，若由蛋白質設計專家採用這種方法，成效會更好，尤其是在他們主動為 Claude 提供指引，並就中間結果給予回饋的情況下。

是次設計計劃

我們展開蛋白質設計項目時，先選出多個靶標⁴，這些靶標常用於蛋白質設計基準測試，包括 Adaptyv Bio 的 BenchBB 全部靶標。由於這些靶標已獲廣泛研究，我們可以將結果與已發表的命中率和親和力數據比較。我們亦從 Adaptyv Bio 最近舉辦的競賽中選出兩個新靶標：15-PGDH 和 GDF-8，以確保 Claude 設計時不會藉助訓練數據中預先記錄的成功案例或網上搜尋結果（對於所有靶標，我們都要求 Claude 檢查並確保其設計具原創性）。

然後，我們在 Claude Science 中提示 Claude 為這些靶標設計蛋白質結合分子。我們採用兩種方法。第一種是多靶標模式，Claude 在單一 Claude Science 工作階段中同時為所有靶標進行設計。第二種是單靶標模式，每個工作階段只處理一個靶標，並行執行所有靶標的工作階段。

我們以多靶標模式執行 Opus 4.8 和 Mythos Preview，實際運行時間為 48 小時，並最多使用 12,500 NVIDIA H100 小時的算力來執行專門的蛋白質設計和摺疊模型。我們亦以單靶標模式執行 Mythos Preview，實際運行時間為 24 小時，每個靶標最多使用 2,500 NVIDIA H100 小時的算力。⁵

為了模擬一般蛋白質設計項目可用的資源，我們向 Claude 提供以下條件：

一份詳盡的蛋白質設計提示詞⁶，亦納入 Agent 上下文中；
互聯網存取權，以及蛋白質設計論文等資源的資料庫；
Google Drive、Slack、Gmail 和 BioRxiv 的連接器；
可使用 GPU 執行專門的蛋白質設計和摺疊模型；
在指定時間內不設 Token 和子 Agent 預算上限，並啟用快速模式。

向 Claude 提供提示詞後，我們便讓模型自主執行。啟動項目後，我們沒有再提供任何科學、技術或操作指引。

我們唯一的參與，是批准存取權限（例如網絡存取請求），並監察基礎設施，確保工作階段正常運行。設計蛋白質結合分子所涉及的所有工作均由 Claude 完成，而人類操作人員可能需要數星期才能完成。Claude 自行選擇每個蛋白質靶標上的設計位置；透過協調多個結構設計、序列設計和共同摺疊模型，生成候選結構和序列（共同摺疊模型可在單次運算中預測蛋白質及其結合對象的結構）；經多輪電腦模擬優化；並透過計算篩選出新穎、多樣的候選分子，這些分子能夠表達、保持可溶，並與靶標結合。

對於 15 個靶標，我們要求 Claude 為每個靶標設計 30 種蛋白質結合分子。Claude 透過操作該領域已在使用的公開專業蛋白質設計和共同摺疊模型，完成這項工作。其設計成果隨後交由 Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience 驗證。

Claude 在各靶標上的表現

這項工作完成時，我們以共 1,320 個設計，針對 15 個目標中的 14 個製作出 354 個結合蛋白。這對公開可用的 de novo 蛋白質設計總量作出了重大貢獻；例如，兩個最大的資料集——proteinbase.com 和由 Overath et al. 整理的資料集——合共包含約 770 個結合蛋白，來自針對 40 個目標的 5,700 個設計。以下分享三個展示 Claude 能力的例子，以及一個展示其限制的例子。詳情請參閲我們的技術報告（連結）。

Claude 的設計在 Adaptyv Bio 的蛋白質設計競賽中具競爭力

我們發現，對於 Adaptyv Bio 曾舉辦競賽的目標，Claude 在命中率和親和力兩方面的表現，均達到甚至超越頂尖參賽者的水平。在 RBX1（一種促使特定調控蛋白被定向降解的小型蛋白質）測試中，Mythos Preview 在單一目標模式下的命中率為 40%，參賽者的命中率則為 3.7%。排名最高的設計是一種高親和力結合蛋白，表現優於得獎設計；該得獎設計是提交的 245 個設計之一。

Claude 設計出可跨物種交叉反應的結合蛋白，能應對 TNFα 這個具治療價值而且難度高的目標

有趣的是，成功應對 TNFα 這個多個專家團隊一直難以攻克的目標的是 Opus 4.8，而非 Mythos Preview。TNFα 是一種由免疫系統釋放、用以觸發炎症的訊號蛋白；抑制它是一些有史以來最具影響力的藥物（包括 Humira）的治療原理。這個目標難以設計結合蛋白，原因是其多聚體結構要求設計者瞄準由兩個蛋白質形成的凹槽中的結合位點。雖然 Mythos Preview 未能成功，Opus 4.8 卻設計出多種結合蛋白，其中一些可跨物種結合人類、食蟹猴和小鼠的 TNFα，這對進行動物研究十分重要。我們不確定為何 Opus 4.8 能成功應對這個目標，而 Mythos Preview 卻不行。評估模型能力時，我們會作全面考量。考慮到蛋白質設計本身的複雜性，整體能力較弱的模型在某些特定範疇勝過整體能力普遍較強的模型，並不令人意外。

Claude 設計出含 β 摺疊、摺疊結構多樣的結合蛋白

大多數以計算方式設計的結合蛋白都由 α 螺旋束構成；α 螺旋是一種由捲曲鏈構成的蛋白質二級結構。β 摺疊則由延伸的氨基酸鏈並排排列而成，設計難度較高，也較容易出現錯誤摺疊和聚集（蛋白質分子彼此黏在一起，而非保持分離並正確摺疊）。Claude 設計出 15 個已確認的結合蛋白，分屬六個目標；這些結合蛋白至少有 20% 由 β 鏈構成，展現其推理蛋白質結構的能力。

Claude 難以應對部分目標

對 Claude 來説，某些目標仍然難以應付，包括 BBF-14 和麥芽糖結合蛋白（MBP）。BBF-14 是一種 β 桶狀蛋白質，並不存在於自然界：它本身是從頭設計出來的，而正因其新穎性，如今被用作結合蛋白設計的基準。MBP 的結構也特別難以處理。MBP 是一種體積大、具柔性的細菌蛋白質，表面光滑且親水，因此是良好的實驗室試劑。這令結合蛋白幾乎無處可抓。Claude 仍成功設計出三種獨立的 BBF-14 結合蛋白——每個設計分支各一種，而且各自採用不同的骨架——親和力一般（亞微摩爾至微摩爾級）。然而，在針對 MBP 的 90 個設計中，沒有任何一個獲確認能與目標結合，不過其中一個呈現出微弱且可重現的結合訊號。

為了更深入瞭解 Claude 在這些設計研究中的表現，我們打算在實驗後進行更全面的特性分析，以確認命中率和親和力測量結果。在此期間，我們會公開這些研究所用的提示詞，以及我們生成的所有 in vitro 和 in silico 數據。⁷

Agentic 生物發現具有雙重用途

AI 模型日益自主的研究能力所帶來的提升，無疑會加快人類療法的開發及基礎科學發現。不過，這類能力亦有雙重用途：若缺乏穩健的安全措施，不法分子可能利用它們進行危險研究，例如研發生物武器。在我們透過可信存取計劃安全地提供這些能力之際，蛋白質設計及其他雙重用途生物研究能力仍未向一般用戶開放，無法在 Claude Fable 5 中使用。不過，正如下文所示，我們的 Opus 系列模型能夠完成出色的科學研究。

Claude 執行分析化學工作流程

蛋白質結合蛋白研究測試了 Claude 設計新分子的能力，第二項實驗則測試它解讀已製成分子測量結果的能力。化合物特性分析是一項繁複的工作；與蛋白質設計相似，化學家需要進行多輪測量、分析和反覆改良。例如，每當化學家製成一個分子，都必須確認它是否符合預期，以及純度如何。這通常會透過核磁共振（NMR）光譜法完成。NMR 光譜由一系列峯組成，每個峯都對應分子中某處的一個氫原子，或一組等效氫原子。峯的位置會顯示各氫原子與甚麼相連，而峯的大小則顯示它代表多少個氫原子。確認分子結構是合成化學中最耗時的步驟之一；對每種化合物，化學家都必須以人手將光譜中的每個峯與擬議結構中的一個原子配對。

另一種主要用於評估純度的技術是液相色譜－質譜法（LC-MS）：樣本流經色譜柱時，會先分離成各個成分，再根據各成分的紫外線吸光度記錄其含量，然後測量每種成分的分子質量。兩種技術的儀器分析本身都只需幾分鐘（常規質子核磁共振譜需兩至三分鐘；LC-MS 分析約需 10 分鐘）。繁複的部分在於分析輸出結果。完成 NMR 和 LC-MS 分析後，每部儀器都會產生一個原始檔案，格式由製造商自行制定，須使用該製造商（或其他專用）軟件開啟。⁸

考慮到處理和解讀這些檔案十分費時，我們想看看 Claude Opus 5 這類一般用戶都能使用的模型，在這項工作上表現如何。⁹ 我們只向 Claude 提供委託實驗室為常規品質控制樣本製作的原始檔案，以及一段簡短的白話提示詞，¹⁰沒有提供廠商軟件，也沒有操作人員協助。Claude 在 Claude Science 中運作，以並行方式分別在 23 分鐘和 19 分鐘內，提供經處理的 NMR 和 LC-MS 結果。結果與實驗室自行處理的結果相符：每個峯的氫原子數與實驗室結果相差不超過 0.08 ¹H；測得純度為 96.4%，而實驗室測得的數值為 96.33%。

對於 NMR 數據，Claude 將儀器的原始數據轉換成經校準的光譜和一份列有 18 個峯的表格，並列出每個峯的氫原子數。接着，它像化學家一樣，標記出四個寬峯，指出這些峯可能是連接氮或氧的氫原子。然後，它提出標準的核查方法：在 NMR 樣本中加入重水，置換這些氫原子，令相關峯縮小或消失。（實驗室亦曾在首次測量三天後，獨立進行同一項核查。）取得重水實驗的原始檔案後，Claude 量化了數據的變化，發現並修正首次解讀中的誇大之處（它初次分析時報告四個標記的峯全部消失，但自我核對顯示只有兩個消失），最終得出與實驗室操作人員相同的結論。

LC-MS 儀器檔案採用廠商未有文件記載的格式。Claude 推斷出數據的編碼方式，然後在分析任何資料前，重現儀器對全部 2,664 次掃描記錄的總數，以確認自己正確讀取檔案。接着，它提供化學家預期會用到的所有輸出結果：分離曲線、質譜和紫外線光譜、純度表、化合物的分子質量，以及可重複使用的檔案讀取程式碼；同時也列出對結果可信度的注意事項（例如，它指出這類儀器測得的質量只能精確至最接近的整數單位）。

化學家通常會手動完成所有這些分析。分析一個具治療相關性的小分子樣本，通常需時半小時至一小時（實驗室本身的紀錄顯示，實際動手處理每份 NMR 光譜約需兩分鐘；樣本載入儀器後約兩小時，才會取得 LC-MS 報告）。Claude Science 在這 25 分鐘內並行處理及解讀兩個檔案。Claude 也在這段時間內撰寫了報告；相比之下，實驗室在取得第一份光譜四天後才完成該樣本的報告。考慮到他們一次只分析一個分子，而且期間可能有其他工作需要處理，這樣的延誤相當常見。

除了提升效率，Claude 的運作也展現了一定程度的科學判斷能力，例如提出了與合約實驗室自行進行的後續實驗完全相同的實驗。隨着這些模型持續改進，我們預期 Claude 的科學判斷能力會變得更加敏鋭。

如要親自試用Claude Science，可向 Claude 提供原始 NMR 或 LC-MS 檔案，並要求模型確認化合物的身分及純度。

結論

以上兩個例子都展示了 AI 模型如何透過減少科學發現對專業知識的要求，以及所需的成本和時間，加快生命科學研究。在化學領域，Claude 正將化學家過往一向手動進行的分析自動化。在蛋白質設計方面，Claude 只需極少輸入，便能端到端執行結合蛋白設計計劃，製作出的結合蛋白表現可媲美甚至超越目前已發表的最佳設計。

蛋白質迷你結合蛋白並非標準的藥物治療形式；而即使對單克隆抗體和小分子等常見藥物形式而言，設計出高親和力結合蛋白也只是研發類藥分子的第一步。不過，我們認為這項工作奠定了基礎，並正進一步拓展，讓 Claude 能夠端到端執行所有藥物形式的整個開發流程。

延伸閲讀

以下列出一些文件，當中提供更深入的技術內容，以及有關上述結果的更詳細資訊：