Google Research 探索以 AI 智能體構建自主濕實驗室的研究基礎

前沿 AI 系統有望透過智能探索龐大的組合搜尋空間，改變生物學研究及藥物開發（例如，一個由 100 個氨基酸組成的蛋白質至少有 20¹⁰⁰種可能序列），因此需要動態探索多個候選方案。我們的長遠研究願景是，AI 代理不只構思和分析，還會進行實驗室實驗以驗證假設、從結果中學習，並自我改進以解決複雜問題——一切均由人類在科學研究中的主導作用推動。

要實現這個願景，必須解決兩個相互交織的挑戰：第一，前沿模型仍未能可靠地推理三維幾何結構及物理狀態，這令自動化操作專用液體處理機械人成為難題。這些機械人會在濕實驗室中移動試劑、追蹤液量及執行分子生物學流程。第二，代理式假設生成及電腦模擬設計雖然發展迅速，但要驗證提案並探索龐大的搜尋空間，仍需要反覆取得真實世界的回饋；然而，現實世界的濕實驗室實驗未能同步跟上，令實驗讀數比以往更成為瓶頸。

本文介紹三個研究項目，展示我們在縮窄電腦模擬 AI 探索與現實世界濕實驗室實驗之間差距方面的進展：

• 利用 VERID 框架，讓 AI 代理以物理測量結果為依據，安全且節省資源地進行實驗。
• 展示我們的適體及從頭蛋白質設計原型如何實現閉環式代理科學發現。

讓代理立足於物理現實

首先，我們介紹VERified Infrastructure for Discovery Laboratories（VERID）框架，旨在縮窄 AI 代理的高層次推理與濕實驗室複雜且容易出錯的物理現實之間的差距。這是一個實驗室工作單元的語義數碼孿生，即一個即時更新、具狀態的三維體積實體樹，追蹤從機械臂幾何形狀，到各個孔中的液量、試劑種類及移液器吸頭庫存等所有資訊。

指令是否安全，取決於即時物理環境，也取決於程式碼。代理可能生成語法正確但在物理上不可行的程式碼（例如，將八通道移液器降入長度不足的狹窄槽中）、操作上無效的程式碼（例如，從已耗盡的孔中吸液），或因未建模的流體效應而影響科學有效性的程式碼。

VERID 建基於開源PyLabRobot 框架，提供四項核心功能：

• 即時追蹤 3D 狀態：讓代理在採取行動前檢查工作台配置、各孔液量及可用吸頭。
• 快速虛擬演練：在數秒內模擬流程，在接觸試劑前找出碰撞或空孔。
• 硬件安全檢查：在無效指令傳送至機械人前將其攔截。
• 同步影片及操作記錄：記錄每次實驗的完整過程，以確保研究嚴謹、可重複及便於除錯。

在我們的報告中，我們透過個案研究展示這些能力如何發揮作用。首先，同步影片和執行追蹤記錄發現，染料分層不均是由於分注位置太接近孔底，令代理得以改良混合策略。在同一項實驗計劃中，持續保存的數碼孿生狀態，讓代理在運行中途遇上微孔板讀取儀故障後恢復執行，無須重新移液。其次，模擬器拒絕了一項無法在狹窄槽中實際操作的 8 通道吸液操作，代理隨即重新規劃，並設計有針對性的因子診斷實驗，找出由吸頭壁殘留帶入造成的細微偏差；單靠重複實驗無法發現這種偏差。最後，在一項閉環自我對弈實驗中，代理反覆設計並執行機械人實驗，根據頂置相機影像重建盲測染料混合物；代理亦在多次運行中識別出自身的光學和流體效應，將準確度提升逾五倍。

可重現的執行流程和完整追蹤記錄，涵蓋停留時間、蒸發和微孔板配置等程序變數，為代理日後在多輪實驗中平行探索和改良多個候選項目，並將生物訊號與實驗雜訊區分開來奠定基礎。

透過適體學習如何學習

代理需要取得真實的實驗讀數，才能改良假設，因為計算模型無法全面呈現濕實驗反應中發生的情況，也不能取代實驗驗證。在「以適體為沙盒，進行實驗室閉環代理式分子探索」中，我們以蛋白質結合型 DNA 適體，與 AI 代理共同建立實驗室閉環原型，並進行 3 個設計－測試－迭代週期。適體探索是臨牀生物標記探索研究中常見的一類實驗。適體的完整設計－測試－分析週期只需 7–10 天，因為 DNA 可在混合文庫中化學合成，並可直接透過定序讀取結果。每一輪中，代理會設計候選序列；這些序列會在磁珠上接受靶蛋白篩選，以分離出具功能的結合序列，然後進行定序，為下一個週期提供大量定量數據。

在兩種難度各異的蛋白質靶標（肌紅蛋白和α-凝血酶）上進行三輪實驗後，AI 驅動的理性設計和從頭設計提高了經確認的靶標命中率，如下圖所示（肌紅蛋白和 α-凝血酶分別達到 33.5% 和 42.1%）；不過，每個靶標都需要找出並克服不同的實驗室失效模式。

針對 α-凝血酶，第一輪的結合序列比例為 0%，原因是固定引子突出端令 48% 的序列無法正確摺疊。代理在第二輪加入夾持式側翼莖結構，並在第三輪增加序列多樣性後，命中率先升至 26.0%，再升至 42.1%，特異度達 98.5%。

在肌紅蛋白的實驗中，當智能體在第 2 輪優先追求原始結合親和力時，設計中大量採用了 G-四鏈體基序（佔 63%）。雖然原始 pull-down 訊號有所上升，濕實驗數據卻顯示，當中大部分 G-四鏈體都是非特異性的「黏性」結合者，會黏附於非目標蛋白及未包被的磁珠，令目標特異性由 75.0% 暴跌至 19.1%，而經磁珠校正的真實命中率亦由 10.2% 跌至 3.7%。智能體從第 2 輪的結果中識別出這種實驗假象後，自行修訂第 3 輪的設計規則：限制具廣泛非特異性結合的基序、扣除會與磁珠結合的設計，並改用非 G4 結構支架，令特異性回升至 72.4%，目標命中率更躍升至原來九倍，達到 33.5%。

在論文中，我們亦探討智能體如何像科學家般推理、分析數據並建議調整濕實驗方案；但它們有時也會以非典型方式思考，探索結構生物學家或許不會涉足的序列空間。

加快從頭設計蛋白質結合劑

為蛋白質建立閉環流程更為複雜。適體可以透過化學方式合成，但蛋白質必須透過生物系統表達，因此每一輪都要加入細胞或無細胞篩選、表達及摺疊步驟。加上蛋白質的序列空間更大，計算和濕實驗兩方面都會形成瓶頸。

在論文〈智能體引導的表位切除，實現低成本的從頭結合劑設計〉中，我們把工作流程應用於成纖維細胞活化蛋白 α（FAP）。這是一種大型且具挑戰性的受體，在實體腫瘤中過度表達。只經過幾輪實驗，表現最佳的設計便產生了具有個位數納摩爾親和力的結合劑，達到緊密、具藥物級特徵的結合水平；通常只有經過多輪實驗室優化才能達到這種水平。

在計算方面，從頭設計結合劑需要生成候選骨架、設計適合骨架的序列，再重新摺疊所得複合物以預測結合情況。最後這個重新摺疊步驟佔用絕大部分 GPU 運算資源，因為其運算量會隨靶標長度呈平方級增長。我們在摺疊過程中精準切除局部結合口袋，令每個循環加快超過八倍，同時不損失結構準確度。這使決定結合位置，以及納入多少週邊結構，成為戰術性調節手段，正好適合由 LLM 智能體加以優化。

在計算資源相同的直接比較中，人類與智能體協作——由科學家制定高層策略，再由智能體執行具體戰術——令電腦模擬命中率接近單靠科學家工作的兩倍，同時在更廣泛的靶標位置範圍內找到命中設計。為配合計算工作流程擴大濕實驗篩選規模，我們把酵母表面展示與螢光活化細胞分選（FACS）整合成實際可行的工作流程，透過螢光並行篩選大量經工程改造的蛋白質變體文庫。

我們的下一步是整合這些方向，結合 VERID 完全可追溯的自動化流程，以及用於蛋白質探索的閉環學習，讓智能體能在濕實驗中直接探索複雜且崎嶇的生物搜尋空間。

安全

按照 Google 的前沿安全框架及我們對生物韌性的做法，我們在工作流程的計算和濕實驗兩方面都建立了安全防護措施：

• 安全測試平台及篩查：我們特意選用控制完善、非感染性且沒有功能增益風險的生物系統作為測試平台，以評估代理的行為並及早發現偏差。每條設計出的序列都會經過生物安全篩查。
• 先模擬，後執行：透過 VERID，代理絕不會直接向液體處理機械人發送未經驗證的程式碼。每個實驗流程都會先在模擬環境中試行，並在接觸試劑前，透過數碼孿生完成驗證。
• 人員監督：人員會直接核准並審核設計出的序列、驗證濕實驗室流程，並監督機械人執行實驗。

隨着 AI 代理承擔更多設計與測試工作，新的安全及可靠性挑戰亦隨之而來。要邁向自主濕實驗室，必須解決這些尚待處理的問題，同時為人類保留自主參與和監督的空間：確保代理以真正的目標結合為優化方向，而非採取非預期的實驗捷徑；驗證多步驟濕實驗室流程；以及持續監察代理的推理過程和執行軌跡。

從讓代理在實體實驗室機械人上運作，到進行快速的閉環適體實驗週期、讓代理學習探索序列空間，再到發現個位數納摩爾級的蛋白質結合分子，這些努力為由人類主導的生命科學自主探索奠定了基礎。我們對這些進展感到振奮，並期待分享接下來的成果。

致謝

這項研究由 Annalisa Pawlosky 領導，Pooja Rao 和 Petar Sirkovic 共同參與。我們謹此感謝支持這項工作的多篇奠基論文的共同作者及合作夥伴：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin 和 Dina Zverinski（適體發現）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers 和 Lawrence Chan（蛋白質設計）；以及 Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary 和 Sandy Klemm；Xinyi Deng、Sanath Ramachandran 和 Jiawu Bi 亦為 VERID 自動化提供額外的技術及實驗支援。

我們衷心感謝 Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias 和 James Manyika 在領導方面提供指導，亦感謝 Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia 和 Pushmeet Kohli 在整項研究期間給予支持。我們亦感謝 Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici 和 Riccardo Pisoni 審閲研究並提供寶貴意見，感謝 Amanie Brik 為整項工作作出的貢獻，以及 Udi Graff 為本文設計視覺效果和圖像。